导读 | qsp模型白皮书

Xin_FDU · 2026 年7 月 28 日 06:26

文献导读｜QSP模型用于注册申报时，报告应该怎么写？

——ISoP QSP SIG关于监管用途QSP模型报告最佳实践的白皮书解读

1. 文献信息

文章题目：

Best Practices on QSP Model Reporting for Regulatory Use: Perspectives from ISoP QSP SIG Working Group

作者： Susana Zaph、Blerta Shtylla、Steve Chang等
组织： International Society of Pharmacometrics，ISoP QSP Special Interest Group
文章类型： 工作组白皮书 / 最佳实践建议
研究方向： QSP、MIDD、注册申报、模型可信度评价、模型分析报告
适合读者：

QSP模型研究者；
定量药理和临床药理研究者；
MIDD项目负责人；
准备与监管机构沟通模型策略的团队；
需要撰写QSP模型报告或注册材料的人员。

2. 一句话总结

本文针对目前缺乏专门QSP注册报告指南的问题，结合ICH M15、FDA和EMA的PBPK报告原则，以及实际监管互动案例，提出了一套：

以模型用途、决策风险和开发阶段为基础的分层QSP报告框架。

文章的核心观点不是要求所有QSP模型采用完全相同的固定模板，而是强调：

报告深度应与模型的监管用途、模型对决策的影响程度，以及错误决策可能造成的后果相匹配。

3. 为什么需要专门的QSP报告规范？

QSP，即Quantitative Systems Pharmacology，通常通过整合：

疾病生物学；
药物作用机制；
体外实验；
动物实验；
临床生物标志物；
药代动力学和药效学；
患者异质性；

建立能够描述疾病和药物反应的机制性模型。

QSP可以用于：

靶点优选；
首次人体试验剂量预测；
推荐Ⅱ期或Ⅲ期剂量选择；
联合用药方案设计；
生物标志物和患者分层；
儿童或特殊人群外推；
疗效和安全性预测；
新适应证和给药方案评价。

但QSP模型与PBPK模型相比，具有更大的结构差异。

不同QSP模型可能采用：

常微分方程；
偏微分方程；
Agent-based model；
逻辑网络；
多尺度模型；
混合建模框架。

模型涉及的生物层级也可能完全不同，例如：

受体结合；
细胞内信号通路；
免疫细胞相互作用；
肿瘤生长；
器官功能；
全身疾病进展。

因此，很难制定一个适用于所有QSP模型的固定报告模板。

本文认为，QSP报告框架应具备两个特点：

结构化： 监管审评人员能够快速理解模型；
灵活性： 根据模型用途和风险调整报告深度。

4. 本文解决的核心问题

目前QSP已经越来越多地用于药物研发和监管决策，但尚缺少专门针对QSP模型的注册报告指南。

因此，工作组采用了两步法构建最佳实践框架：

第一步：借鉴已有指南

主要参考：

ICH M15 MIDD原则；
FDA PBPK报告指南；
EMA PBPK报告指南；
模型可信度评价框架。

第二步：总结实际QSP监管案例

工作组收集并分析了：

IND阶段的QSP应用；
FDA MIDD会议和EMA科学咨询案例；
NDA和BLA申报案例；
FDA公开的多学科审评报告；
工作组成员参与的匿名监管互动案例。

最终形成一套适用于不同研发阶段和监管用途的QSP报告建议。

5. 首先要明确：模型为什么而建？

本文反复强调，QSP模型报告必须从问题和用途开始，而不能从方程或代码开始。

在开展模型分析前，需要明确以下内容：

要素	需要回答的问题
Question of Interest	具体希望模型回答什么问题？
Context of Use，CoU	模型将用于什么场景？
Model Influence	模型对最终决策有多大影响？
Consequence of Wrong Decision	如果模型判断错误，会造成什么后果？
Model Risk	模型用于当前决策时风险有多高？
Model Impact	模型结果可能如何改变研发或监管决策？

这六个要素来自ICH M15的MIDD证据评价框架。

例如，同一个QSP模型可以有不同的CoU：

支持机制解释；
辅助确定剂量范围；
作为推荐Ⅱ期剂量的支持性证据；
作为主要依据替代部分临床试验；
支持说明书中的给药建议。

不同CoU所需要的模型可信度和报告深度并不相同。

如果QSP仅用于内部探索，报告可以相对简化。

如果QSP结果是关键剂量决策的主要依据，则需要：

更充分的模型说明；
更严格的验证；
更清晰的不确定性分析；
更完整的代码和数据可重复性材料。

6. QSP模型分析报告应该包含什么？

文章建议将ICH M15提出的Model Analysis Report，MAR，作为QSP报告的总体框架。

一个完整的QSP MAR通常可以包括以下内容。

6.1 Executive Summary

执行摘要需要简要说明：

为什么开展该QSP分析；
使用了什么数据和方法；
得到了什么主要结果；
模型结果如何回答监管问题；
最终结论是什么。

执行摘要不应只是技术结果汇总，而应明确模型结果与开发决策之间的关系。

6.2 Introduction

引言部分应说明：

药物作用机制；
相关疾病病理生理过程；
当前已有的临床和非临床证据；
为什么需要使用QSP模型；
既往是否已有相关模型或分析；
本次模型与既往模型之间的关系。

对于QSP模型，文章特别强调应说明：

哪些生物学机制被纳入模型，哪些机制未被纳入，以及为什么采用当前模型范围。

模型范围通常受到以下因素影响：

CoU；
数据可用性；
疾病机制认知程度；
药物研发阶段；
模型复杂度与可辨识性的平衡。

6.3 Objectives

研究目的需要明确写出模型的预期用途，例如：

支持首次人体剂量选择；
评价不同剂量下的生物标志物变化；
比较单药和联合治疗；
优化Ⅱ期或Ⅲ期剂量；
外推至未充分研究的人群；
解释患者反应差异；
预测长期疗效或安全性。

目的应尽可能与监管问题一一对应。

7. 模型结构图是QSP报告的核心内容

由于QSP模型通常包含大量机制和反馈关系，仅依赖文字或方程很难让审评人员快速理解。

因此，文章建议提供清晰的模型结构图，展示：

关键细胞和组织；
生物标志物；
信号通路；
疾病进展过程；
药物作用靶点；
不同模块之间的连接关系；
模型输入和输出。

结构图应注意：

使用统一颜色；
使用明确的箭头方向；
按模块组织模型；
避免在一张图中堆积过多细节；
图中变量名称应尽量与代码一致。

QSP结构图的作用类似于PBPK报告中的质量平衡图，但其重点是：

展示药物作用机制如何通过生物网络影响生物标志物和临床终点。

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8. 数据来源应该怎么报告？

QSP模型通常整合多种类型的数据，包括：

体外实验数据；
离体实验数据；
动物实验数据；
临床试验数据；
自然病程数据；
真实世界数据；
文献数据；
专家知识或生物学假设。

报告中应清楚说明每一类数据用于什么目的。

数据用途	主要作用
Model Development	支持模型结构建立
Parameterization	提供参数初始值或固定值
Calibration	用于参数校准
Validation	用于独立验证
Qualitative Support	支持机制或假设合理性
Virtual Population	支持虚拟人群生成和筛选

对于临床研究，建议列出：

研究阶段；
受试者数量；
治疗方案；
剂量和给药频率；
生物标志物；
临床终点；
数据排除标准；
数据在模型中的用途。

还需要说明数据预处理过程，例如：

缺失值如何处理；
低于定量下限的数据如何处理；
异常值如何筛选；
是否进行了单位转换；
是否对数据进行了标准化；
部分缺失数据如何使用。

9. 模型假设和局限性必须单独报告

QSP模型通常包含大量假设，例如：

某些机制被简化；
某些参数来自不同物种；
某些生物过程缺少直接数据；
某些参数只能通过模型校准获得；
某些疾病亚型未被纳入；
某些通路被假设在研究时间范围内保持稳定。

本文建议设置专门的“Assumptions and Limitations”部分。

每一项关键假设应尽量说明：

假设是什么；
为什么需要该假设；
有什么证据支持；
对模型结果可能产生什么影响；
是否通过敏感性分析进行了评价。

局限性也不应仅在讨论部分简单列出，而应明确模型的适用边界。

例如：

本模型可用于预测某一生物标志物的短期变化，但尚不适合直接预测长期生存结局。

10. 数学模型应该报告到什么程度？

文章建议将详细QSP报告视为一份能够复现模型的“建模方案”。

需要描述：

状态变量；
参数；
方程；
通量；
模型模块；
初始条件；
边界条件；
单位；
数值求解方法；
校准算法；
虚拟人群生成算法。

变量名称应尽量：

简洁；
可追溯；
与代码一致；
与图表一致；
在变量表中统一定义。

即使已经提供代码，也不能完全用代码替代数学说明。

原因是不同软件的语法不同，如果只提供代码，审评人员可能难以识别：

方程的实际生物意义；
参数单位；
通量方向；
质量守恒关系；
方程之间的依赖关系。

因此，复杂方程和技术细节可以放入附录，但不能完全省略。

11. 参数表是QSP报告的“骨架”

QSP模型可能包含数十个甚至数百个参数。

文章建议建立完整参数表，至少包括：

参数	含义	数值	单位	来源	数据类型	是否校准	生物学意义
`k_deg`	生物标志物降解速率	—	1/day	文献	in vivo	是	控制标志物消除
`R_tot`	受体表达量	—	receptor/cell	实验	in vitro	否	决定靶点数量
`EC50`	半最大效应浓度	—	ng/mL	模型校准	clinical	是	描述药物效价

参数来源可能包括：

体外实验；
离体实验；
动物实验；
临床数据；
文献；
模型校准；
生理合理性推断。

除了列出参数来源，还需要评价来源的可靠性。

例如：

永生化细胞系中测得的受体表达量，不一定能够代表患者来源细胞中的受体表达量。

因此，同样是“有文献来源”的参数，其证据质量可能差异很大。

12. 必须区分参数不确定性和人群变异

这是本文非常重要的一个观点。

参数不确定性

参数不确定性反映：

由于数据不足，我们并不确定参数的真实值是多少。

例如：

样本量较小；
测量误差较大；
参数只能通过校准获得；
不同文献报告结果不一致。

可以通过以下方式描述：

置信区间；
标准误；
CV%；
合理参数范围；
参数后验分布。

生物学个体间变异

个体间变异反映：

不同患者之间真实存在差异。

例如：

受体表达不同；
基线疾病严重程度不同；
免疫细胞水平不同；
生物标志物水平不同；
疾病进展速度不同。

这两类变异不能混为一谈。

参数不确定性主要影响：

对模型知识的信心；
预测结果的不确定程度。

人群变异主要影响：

不同患者的预测差异；
临床反应异质性；
虚拟人群分布。

13. 虚拟人群应该怎么报告？

QSP模型经常使用虚拟人群，Virtual Population，VPop，描述患者异质性。

文章认为，VPop不是简单随机抽取一组参数，而更接近一个逆向校准过程：

寻找一组参数分布，使模拟结果能够重现临床人群的中心趋势和变异。

VPop报告中应说明：

哪些参数被允许变化；
参数范围如何确定；
参数之间是否存在相关性；
初始抽样方法；
虚拟患者纳入标准；
虚拟患者排除标准；
是否进行了筛选、加权或重采样；
VPop如何匹配临床数据；
使用哪些评价指标；
VPop是否适用于当前CoU。

建议报告VPop中关键参数的：

范围；
分布；
中位数；
四分位数；
相关性；
与真实人群的比较。

VPop结果不应只报告单一预测值，而应尽量报告：

中位数；
90%预测区间；
95%预测区间；
不同亚组的结果。

14. QSP模型评价包括三个层次

文章将模型评价分为：

Verification；
Validation；
Applicability Assessment。

14.1 Verification：模型是否被正确实现？

Verification主要检查技术实现是否正确，包括：

方程是否正确编码；
参数定义是否一致；
单位是否一致；
初始条件是否正确；
质量守恒是否满足；
数值求解是否稳定；
是否存在数值伪影；
代码结果是否可重复。

Verification回答的是：

模型是否按照设计意图被正确实现？

14.2 Validation：模型能否合理预测数据？

Validation主要评价模型是否能够重现相关生物学和临床行为。

QSP验证可能涉及：

多个生物标志物；
不同时间尺度；
不同剂量；
不同治疗方案；
多个临床终点；
不同患者亚组。

因此，QSP验证通常不能只评价一条“典型个体曲线”，而需要评价整个VPop。

常用评价方式包括：

Observed versus predicted；
残差图；
偏倚评价；
Visual Predictive Check；
预测区间覆盖情况；
生物学趋势比较；
不同终点的一致性评价。

14.3 Applicability Assessment：模型适不适合当前用途？

即使模型能够拟合已有数据，也不一定适合所有用途。

Applicability Assessment需要回答：

模型中包含的生物学是否适合当前CoU？
目标人群是否在模型适用范围内？
校准和验证数据是否覆盖当前模拟场景？
参数不确定性是否可以接受？
VPop是否能够代表目标人群？
当前预测属于插值还是外推？
错误预测的后果是否可接受？

因此：

模型验证良好，不等于模型适用于所有监管决策。

15. 验证标准应该提前确定

文章建议根据CoU和模型风险提前定义验证标准。

例如可以考虑：

预测误差范围；
观测值是否落在预测区间内；
趋势方向是否正确；
不同剂量间排序是否正确；
生物标志物变化幅度是否合理；
临床终点是否在预设范围内。

模型对决策的影响越大，验证要求通常越严格。

如果模型将作为关键剂量选择的主要依据，监管机构可能期望：

使用目标人群临床数据；
使用独立于校准数据的验证数据；
评价多个临床相关终点；
提供不确定性和敏感性分析。

16. 校准数据和验证数据要区分

文章强调外部验证的重要性。

校准数据

用于：

参数估计；
参数范围缩小；
VPop生成；
模型结构调整。

验证数据

用于：

独立检验模型预测能力；
评价模型能否预测未用于建模的数据；
支持模型可信度判断。

如果同一组数据既用于参数校准，又用于模型验证，则其验证价值有限。

报告中应明确标注每个数据集是用于：

构建；
校准；
验证；
定性支持。

17. 模拟场景应该怎么报告？

文章将模拟场景分为四类。

模拟类型	主要目的	需要报告的内容
Baseline Scenario	描述未治疗疾病自然过程	基线疾病状态、疾病进展、生物标志物变化
Treatment Scenario	评价药物治疗效果	剂量、频率、疗程、人群和合并治疗
Sensitivity / Alternative Scenario	评价稳健性和替代假设	参数变化、极端情况、替代机制
Virtual Population Characteristics	描述模拟人群	人口学特征、疾病特征和参数分布

每一个模拟场景都应说明：

为什么进行该模拟；
输入参数是什么；
使用哪一个VPop；
哪些假设发生变化；
结果如何支持CoU；
结果是验证性还是探索性。

特别需要区分：

用于与已有数据对齐的模拟；
用于预测新剂量、新人群或新方案的外推模拟。

18. 模型结果不应只展示“最漂亮的曲线”

结果部分需要完整呈现：

模型开发结果；
模型校准结果；
模型验证结果；
参数不确定性；
VPop特征；
不同模拟场景；
敏感性分析；
关键结论的稳健性。

对于关键预测，建议报告：

中心趋势；
预测区间；
观测数据；
不同情景之间的比较；
结果对关键假设的依赖程度。

报告中还应说明：

是否偏离原定Model Analysis Plan；
为什么发生偏离；
偏离是否影响结果解释。

19. QSP报告应该采用分层策略

本文最终提出了一个分层QSP报告框架。

报告深度主要由以下因素决定：

药物开发阶段；
CoU是否新颖；
模型对决策的影响程度；
错误决策的后果；
模型风险；
模型是否已经公开发表。

19.1 Minimal MAR

无论模型处于哪个阶段，至少应包括：

Introduction and Objectives；
Assumptions and Limitations；
Data Sources；
Model Development and Methods；
Simulation Results；
Conclusions。

适用于：

早期监管沟通；
模型作为支持性证据；
已有较充分临床数据；
模型对最终决策影响较低。

19.2 Expanded MAR

在Minimal MAR基础上，进一步提供：

更详细的模型结构；
参数来源和合理性；
校准和验证策略；
VPop生成方法；
敏感性分析；
模拟场景和评价标准。

适用于：

QSP对剂量选择具有较大影响；
CoU相对新颖；
需要支持MIDD讨论；
模型承担较重要决策作用。

19.3 Complete MAR

进一步提供：

完整数学模型；
全部参数表；
详细校准和验证；
不确定性量化；
完整VPop流程；
可执行代码；
数据和脚本说明；
结果复现指南。

适用于：

NDA或BLA申报；
模型作为核心证据；
模型可能替代部分临床数据；
错误决策后果较大；
模型风险和监管影响较高。

20. 不同监管阶段的报告要求不同

20.1 IND和早期开发阶段

早期阶段通常至少会在研究方案中简要说明：

QSP如何支持剂量选择；
模型使用了哪些数据；
主要模拟结果；
模型局限性。

如果QSP只是支持性证据，可以提交Minimal MAR。

如果QSP是首次人体剂量或关键剂量选择的主要依据，则需要更详细的报告和验证。

20.2 FDA MIDD会议或EMA科学咨询

如果QSP是会议讨论中的主要MIDD工具，建议准备：

Complete MAR；
ICH M15 MIDD证据评价表；
模型结构和参数说明；
校准和验证策略；
模型代码；
分析脚本；
结果复现数据；
Model Analysis Plan草案。

MIDD会议适合提前讨论：

CoU是否合理；
模型结构是否充分；
验证方案是否可以接受；
VPop策略是否合理；
模型将如何支持后续决策。

20.3 NDA或BLA申报阶段

在后期申报中，QSP模型通常已经更加成熟。

文章分析的FDA申报案例普遍包含：

完整模型说明；
模型结构图；
参数来源；
分阶段校准；
独立验证；
敏感性分析；
VPop或Digital Twin；
模型局限性；
代码和复现材料。

部分申报最初没有提交代码或MIDD评价表，但监管机构在审评过程中提出了补充要求。

因此，团队应提前准备这些材料，而不是等待监管机构要求后再整理。

21. 代码和结果必须能够复现

QSP缺乏统一的软件平台，可能使用：

MATLAB；
SimBiology；
R；
Python；
Julia；
自研软件；
其他仿真平台。

因此，报告中应明确：

软件名称；
软件版本；
所需软件包；
所需工具箱；
操作系统；
数值求解器；
运行顺序；
输入文件；
输出文件。

建议提供一个orientation document或README，说明：

数据文件
    ↓
数据处理脚本
    ↓
模型校准脚本
    ↓
VPop生成脚本
    ↓
验证脚本
    ↓
模拟脚本
    ↓
图表和结果

代码应尽量做到：

模块化；
有注释；
版本可追溯；
文件命名统一；
每个脚本对应明确分析或图表；
能够按照说明重新运行。

22. QSP文档不能等到申报前才开始整理

文章认为，高质量QSP报告应在模型生命周期中逐步形成，而不是在申报前临时编写。

建议在关键开发节点进行：

内部技术评审；
生物学专家评审；
临床专家评审；
临床药理评审；
独立代码QC；
模型风险重新评价。

代码和文档管理建议包括：

使用版本控制；
保存关键里程碑版本；
建立标准文件夹结构；
编写README；
归档内部评审PPT；
保存模型修改理由；
保存不同CoU的历史版本；
将模型版本与关键决策关联。

文章特别建议：

正式QC最好由未直接参与模型开发的合格QSP研究者完成。

这样可以减少开发者自身难以发现的：

编码错误；
单位错误；
参数映射错误；
数据使用错误；
分析脚本错误。

23. 同行评议发表有什么价值？

对于：

新型作用机制；
新型数学结构；
新疾病机制；
新型治疗模式；
首次应用的QSP方法；

文章建议尽早考虑同行评议发表。

公开发表可以：

提前接受领域专家评价；
增强模型科学可信度；
减少MAR中的重复技术描述；
方便监管人员获取模型背景；
为后续模型更新建立公开基础。

但公开发表不能完全替代注册报告。

因为注册报告仍需要说明：

当前使用的是哪一版本模型；
针对当前药物进行了哪些修改；
使用了哪些内部数据；
当前CoU是什么；
当前分析如何支持监管问题。

24. 这篇文章最值得借鉴的几个观点

24.1 QSP报告应从决策问题开始，而不是从模型开始

首先说明：

模型要回答什么问题；
模型结果将如何被使用；
模型错误可能产生什么影响。

24.2 报告深度应与模型风险成比例

模型越接近关键决策，报告和验证要求越高。

24.3 QSP验证不是简单比较一条曲线

需要同时评价：

多个生物标志物；
多个剂量；
多个终点；
人群异质性；
VPop预测区间。

24.4 参数来源需要评价可靠性

不能仅仅写“参数来自文献”，还应说明文献数据是否适合当前：

物种；
组织；
患者人群；
疾病状态；
CoU。

24.5 参数不确定性与个体间变异必须区分

两者的来源、解释和模拟方法不同。

24.6 VPop生成过程必须透明

需要说明参数范围、抽样、筛选、加权和验证，而不能只提供最终虚拟患者结果。

24.7 代码、数据和报告需要同步维护

可重复性不是最后一步，而应贯穿模型开发全流程。

25. 本文的局限性

本文是一篇工作组白皮书，而不是正式监管指南，因此其建议主要来源于：

工作组成员经验；
匿名监管互动案例；
FDA公开审评材料；
已发表QSP案例；
PBPK报告指南；
ICH M15原则。

文章本身也存在一定限制：

不同国家和地区的QSP公开审评信息不均衡；
公开案例主要来自FDA；
工作组调查属于非正式、匿名经验汇总；
不同治疗领域的QSP模型差异很大；
目前仍难以制定统一的定量验证标准；
QSP代码和VPop方法仍缺乏完全统一的技术规范。

因此，本文更适合被理解为：

当前QSP注册报告的实践性框架，而不是强制性的固定模板。

26. 实际项目中可以直接使用的QSP报告清单

模型定位

明确Question of Interest；
明确CoU；
说明模型对决策的影响；
评价错误决策后果；
确定模型风险和模型影响。

生物学与模型结构

说明疾病机制；
说明药物作用机制；
提供模型结构图；
说明模型包含和未包含的机制；
说明关键假设和局限性。

数据

列出临床数据；
列出非临床数据；
列出文献数据；
说明每个数据集的用途；
说明数据清洗和排除规则。

方程和参数

提供变量表；
提供方程；
提供参数表；
提供单位；
提供参数来源；
区分固定参数和校准参数；
区分参数不确定性和人群变异。

模型评价

完成代码Verification；
完成结构和质量守恒检查；
制定验证标准；
使用适当的验证数据；
尽可能进行外部验证；
评价模型对当前CoU的适用性。

VPop与不确定性

说明参数抽样方法；
说明参数范围；
说明虚拟患者筛选标准；
说明加权或重采样方法；
比较VPop和临床人群；
报告预测区间；
完成敏感性和不确定性分析。

结果与复现

明确每个模拟场景；
区分校准模拟和预测模拟；
报告关键假设；
提供软件和版本；
提供README；
提供可执行代码；
建立版本控制和结果追溯。

27. 总结

本文提出的QSP报告框架可以概括为：

明确监管问题
→ 定义CoU和模型风险
→ 说明生物学和模型结构
→ 追溯数据和参数来源
→ 报告校准、验证和适用性
→ 量化参数不确定性和患者变异
→ 透明描述VPop和模拟场景
→ 提供可复现的代码和分析流程

其最终目标不是增加报告篇幅，而是让审评人员能够清楚判断：

模型为什么建立；
模型中包含了什么；
模型依据哪些数据；
模型是否被正确实现；
模型是否经过充分验证；
模型能否支持当前监管决策；
模型预测中还存在多大不确定性。

文章推荐采用Minimal MAR、Expanded MAR和Complete MAR的分层方式，根据：

开发阶段；
CoU新颖程度；
模型风险；
模型影响；
公开发表历史；

调整报告深度。

因此，这篇白皮书最重要的启示是：

QSP模型的可信度不仅来自模型本身，也来自对模型用途、假设、数据、参数、验证、不确定性和可重复性的系统报告。

Best_Practices_on_QSP_Model_Reporting_for_Regulato.pdf (1.6 MB)

Graham · 2026 年7 月 28 日 08:20

QSP的这个模型的报告框架跟其他模型报告框架好像没有太大区别，可能重点是模型结构的选择和生物学、生理学机制的说明是不是？